Geboren wurde Robert Burns Woodward am 10. April 1917 in Boston, Massachusetts, USA, als Sohn des aus Glasgow stammenden Ehepaares Margaret Burns und Arthur Woodward; letzterer verstarb bereits mit 33 Jahren im Oktober 1918.
1933 begann Woodward mit erst 16 Jahren sein Chemiestudium am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston und erwarb dort 1937 als Zwanzigjähriger den Doktorgrad. 1937 lehrte er an der University of Illinois und ging anschließend an die Harvard University in Boston, der er bis zu seinem Lebensende in verschiedenen Positionen, vom Junior Fellow der Harvard Society of Fellows 1938 bis zum Morris Loeb Professor of Chemistry 1953 und zuletzt als Donner Professor of Science bis 1960, verbunden blieb. Seit 1963 leitete er das von der damaligen Ciba-Geigy AG in Anerkennung seiner bahnbrechenden synthetischen Arbeiten finanzierte Woodward Forschungs-Institut (WRI) in Basel, Schweiz^{[2-4, 16]}.

Woodward gilt als einer der bedeutendsten organischen Chemiker für die Naturstoffsynthese des 20. Jahrhunderts.
Schon in frühen Jahren erkannte er die Notwendigkeit des systematischen Einsatzes von physikalischen Methoden (UV- und IR-Spektroskopie) bei der Strukturaufklärung organischer Verbindungen. 1941 und 1942 korrelierte er die Lage von Absorptionsbanden in den UV-Spektren mit der Struktur α,β-ungesättigter Ketone und Diene^{[5, 6]}. Diese Regeln wurden als "Woodward-Fieser-Regeln" bekannt.

Berühmt wurde Woodward in erster Linie insbesondere für die bahnbrechenden Synthesen von mehreren, im Folgenden erwähnten komplexen Naturstoffen, für die er 1965 auch den Nobelpreis in Chemie bekam.

Cholesterolsynthese

1951 erfolgte durch Woodward die erste (formale) Totalsynthese (33 Stufen, linear, bei fünf bereits bekannten verbleibenden Endstufen) des racemischen Cholesterols, eines nichtaromatischen Steroids^[8] ( US 2 672 482 A).
In den Figuren 1a und 1b sind die entscheidenden Schritte der Woodwardschen Cholesterolsynthese ausgehend von Verbindung (I) bis zu den Cholesterol-Vorstufen (XIXa) bzw. (XIXb) skizziert.

Verbindung (I) wird hierbei mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) im Lösungsmittel Tetrahydrofuran (THF) zum entsprechenden Diol (II) reduziert und dieser mit verdünnter Mineralsäure zur 1,2,5,8,9,10-Hexahydronaphthalin-Verbindung (III) umgesetzt. Dieses Ketol wird anschließend mit einer organischen Säure (zum Beispiel Essigsäure bzw. Ameisensäure) zu (IV) verestert. Der Ketolester reagiert dann mit Zink in Acetanhydrid oder in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung (V). Das bizyklische Keton wird an Postion 1 in einer Claisen-Kondensation zum 1-Hydroxymethylen-Derivat (VI) formyliert, welches mit Ethylvinylketon in einer Michael-Addition zu (VII) umgesetzt wird. Die Behandlung von (VII) mit milden Kondensationsmittel (Kaliumhydroxid, KOH) in wässrigem organischen Lösungsmittel oder HCl in Essigsäure) führt zum trizyklischen Keton (VIII) mit gewünschter anti-trans-Konfiguration. Letzteres wird zum 6,7-Diol (IX) oxidiert. Die Oxidation mit Osmiumtetroxid (OsO₄) ergibt typischerweise zwei cis-Isomere, die aber beide für die weitere Synthese verwendet werden können. Andere Oxidationsmittel ergeben trans-Isomere, die aber auch in den nachfolgenden Syntheseschritten genützt werden können.

Die Hydroxid-Gruppen des Diols (IX) werden mit einem Keton (vorzugsweise Aceton) zur geschützten Verbindung (X) umgesetzt und anschließend an der 9,10-Doppelbindung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator unter Normaldruck in einem unpolaren Solvens zur Dihydroverbindung (XI) hydriert und an Position 3 formyliert zu (XII).

Die Formylgruppe aus (XII) wird anschließend mit einem sekundären Amin geschützt und das erhaltene Methylanilinoderivat (XIII) reagiert in einer Michael-Addition mit einer quartären Stickstoffbase zu den isomeren Cyanoethylverbindungen (XIVa) und (XIVb), die üblicherweise nicht isoliert und zu den korrespondierenden Carboxyethylverbindungen (XVa) und (XVb) hydrolysiert werden. Die Ketosäuren (XIVa) und (XIVb) können in Ether getrennt werden.

Die ölige Säure (XIVb) besitzt insbesondere die für die weitere Steroidsynthese gewünschte Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom 1 und kann durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Anwesenheit von Natriumacetat zum Enol-Lacton (XVI) reagieren. Letzteres wird zunächst in einer Grignard-Reaktion (Methylmagnesiumhalogenid, Benzol, Ether) und anschließend in einer Aldolkondensation (NaOH, H₂O) unter Reflux zum tetrazyklischen Keton (XVII) mit D-homosteroid-Ringstruktur umgesetzt. Der homo-D-Ring des Ketons (XVII) kann nun durch oxidative Ringöffnung von (XVII) mit HIO₄zum Dialdehyd (XVIII) und anschließender Aldolkondensation durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel zu den Norprogesteron-Isomeren (17-Aldehyd-Steroid) und (XIXb, 15-Aldehyd-Steroid) umgesetzt werden. Diese beiden Isomere haben die gleiche sterische Konfiguration an ihren chiralen Kohlenstoffatomen wie natürlich vorkommende Steroidhormone. Für die weitere Woodwardsche Cholsterol-Synthese diente das 17-Aldehyd-Steroid (XIXa) gemäß US 2 701 807 A .

Reserpinsynthese

1956 gelang Woodward und anderen Wissenschaftlern die 21-stufige Totalsynthese (linear) des Arzneistoffs Reserpin als Racemat, Figur 2b, US 2 883 384 A ^[4,9]. Die Figuren 2a und 2b zeigen die fünfphasige Synthesestrategie zur Herstellung von Reserpin-Vorstufen gemäß US 2 883 384 A .

Phase I der Woodwardschen Reserpinsynthese nach US 2 883 384 A ist die Herstellung der bizyklischen Addukte (Ia) und (Ib). Das Säureaddukt (Ia) bildet hierbei die Grundlage für eine Synthesemethode für Reserpin, während der Ester (Ib) als Edukt für einen kürzeren Syntheseweg gewählt wird.
Phase II betrifft die Synthese des wichtigen Zwischenprodukts (II), das bereits alle fünf asymmetrischen Kohlenstoffatome des E-Rings von Reserpin enthält (Figur 2b).
Die effizientere Methode zur Herstellung des Intermediates (II) umfasst die Reduktion des Ester-Addukts (Ib) mit Aluminiumisopropoxid und wasserfreiem Isopropanol zum Hydroxy-Lacton (IIf), eine Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion, mit anschließender Bromierung von (IIf) mit Brom (Br₂) in Methanol und Reaktion mit Natriummethoxid (NaOMe) in Methanol zur Verbindung (II).

Phase III der Woodwardschen Reserpinsynthese nach US 2 883 384 A besteht prinzipiell in der Umsetzung des Intermediates (II) in eine Substanz, die für die Spaltung des Ringes D (Reserpin in Figur 2b) geeignet ist, um die Verbindung (IIIf) zu erhalten, die mit einer Tryptaminkomponente des Reserpins kondensieren kann. Im Speziellen wird Verbindung (II) mit N-Bromsuccinimid zum Bromohydrin (IIIa), dieses mit CrO₃/HOAc zum Bromoketon (IIIb) oxidiert (Jones-Oxidation), (IIIb) mit Zinkstaub und Eisessig zu (IIIc) reduziert, (IIIc) dann mit Diazomethan in Dioxan und anschließend mit Essigsäure zu (IIIe) umgesetzt und schließlich (IIIe) mit Osmiumtetroxid (OsO₄) zur gewünschten Verbindung (IIIf) oxidiert.

Phase IV der Reserpinsynthese nach Woodward umfasst im Prinzip die Spaltung des D-Rings des bizyklischen Intermediates und die Kondensation des Spaltungsproduktes.
Im Einzelnen wird das Ketodiol (IIIf) mit Periodsäure zu (IVa) oxidiert und anschließend mit Diazomethan zu (IVb) verestert. Wichtiger Schritt ist anschließend die Kondensation von Ester (IVb) mit 6-Methoxytryptamin zu (IVc), danach folgen die Umsetzung mit Natriumborhydrid (NaBH₄) und Diazomethan zu (IVd) und mit Acetanhydrid zum Lactam (IVe).

Phase V beginnt mit der Umsetzung des Lactams (IVe) mit POCl₃ (Bischler-Napieralski-Reaktion) unter Bildung des Rings C des Reserpingerüstes am C₂-Atom mit einer Isoreserpin-Konfiguration zu (Va). Anschließend wird (Va) mit Natriumborhydrid zum racemischen Ester (Vb) reduziert, in dessen optisch aktive Formen getrennt und das linksdrehende Isomer mit Kaliumhydroxid zu (Vc) umgesetzt. Letzteres wird mit Dicyclohexylcarbodiimid zum Isolacton (Vd) verestert und anschließend säurekatalysiert unter Inversion des C₃-Wasserstoffatoms des C-Rings zum Reserpinsäure-Lacton (Ve) umgesetzt. Die weiteren Syntheseschritte zum Methylreserpat bzw. zum Reserpin erfolgten nach bereits bekannten Syntheseschritten ( US 2 883 384 A ).

Weitere Naturstoffsynthesen

1944 gelang Woodward gemeinsam mit William von Eggers Doering die erste (formale) Totalsynthese (16 Stufen, linear) von Chinin ( US 2 500 444 A ^[7]), das für die Behandlung von Malaria enorm wichtig war.
Schon bald darauf folgte 1954 die 28-stufigeTotalsynthese des Krampfgiftes Strychnin. Sie ist besonders hervorzuheben, weil dieses Molekül im Verhältnis zu seiner Größe eine äußerst komplexe Struktur aufweist. Diese Synthese brachte Woodward 1954 in der internationalen Fachwelt ein hohes Renommee ein^[10].
1956 folgte die lineare 12-stufige Totalsynthese von racemischer Lysergsäure^[13], 1960 gelang Woodward und anderen Wissenschaftlern auch die zweiteilige 28-stufige formale Synthese von Chlorophyll A^[14] und 1965 sogar die 16-stufige lineare Totalsynthese des wichtigen β-Breitband-Antibiotikums Cephalosporin C, wie in Figur 3 zu sehen ist^[15] (aus (,96 MB) CH 497 461 A ).

Zwischen 1960 und 1972 forschte Woodward hauptsächlich in Zusammenarbeit mit dem Schweizer Chemiker Albert Eschenmoser (ETH Zürich) an der Totalsynthese von Vitamin B₁₂ (Cyanocobalamin), eine der bis dato gewaltigsten synthetischen Herausforderungen der damaligen Zeit.
1973 wurde der erfolgreiche Abschluss dieser 7-teiligen formalen 70-Stufensynthese veröffentlicht ^[11]. Eine Ringschlussreaktion dieser vielstufigen Vitamin B₁₂-Synthese, die nicht von Woodward vorausgesagt wurde, führte zur Entwicklung der sogenannten Symmetrieregeln, die er in Zusammenarbeit mit Roald Hoffmann (damals Junior Fellow an der Harvard University) entwickelte. Diese "Woodward-Hoffmann-Regeln" erlauben Aussagen über den Verlauf und die Produkte von pericyclischen Reaktionen (elektrocyclische Reaktionen, sigmatrope Umlagerungen sowie Cycloadditionen). Hoffmann wurde für diese Arbeiten zusammen mit Fukui Ken'ichi zwei Jahre nach Woodwards Tod 1981 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet^[12].

Patentdokumente zu Robert Burns Woodward

Publikationsnummer	Jahr	Titel
US 2 500 444 A	1944	Uramidohomomeroquinene
DE 10 12 176 B	1953	Verfahren zur Herstellung von Bildern nach dem Silbersalzdiffusionsverfahren und Mittel zur Durchführung des Verfahrens
US 2 672 482 A	1952	Production of steroids
US 2 701 807 A	1952	Steroid aldehydes and process
CH 323 174 A	1953	Procédé de préparation d'un stéroïde portant en position 17 une fonction aldéhyde
CH 319 580 A	1953	Procédé de fabrication de D-homo-stéroïdes
DE 14 19 842 C	1954	Verfahren zur Herstellung von als Farbstoffentwicklersubstanzen geeigneten Farbstoffen der Azo- oder Anthrachinonreihe
DE 10 36 640 B	1956	Photographisches Verfahren zur Herstellung von mono-chromatischen oder mehrfarbigen Bildern, z. B. nach einem Diffusionsübertragungsverfahren, und Material zur Durchführung des Verfahrens
US 2 883 384 A	1956	Production of reserpine and analogs thereof
DE 10 88 062 B	1956	Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten
DE 11 63 318 B	1960	Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Verbindungen
CH 407 988 A	1960	Verfahren zur Herstellung von tricyklischen Ketonen
DE 14 70 171 C	1961	Verfahren zur Herstellung von Dioxooctahydroanthracen-Derivaten
US 3 449 336 A	1965	Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalo-sporanic acid and derivatives thereof
CH 497 461 A	1965	Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-Desacetylcephalosporansäureverbindungen
US 3 498 996 A	1966	Process for manufacture of 5-esterified hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acids
DE 20 32 827 C3	1969	Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenam- und 7-Amino-2-Cephem-Verbindungen
US 3 835 130 A	1970	2-thia-cepham and cephem-4-carboxylic acids
CH 565 800 A	1972	Verfahren zur Herstellung von Trioxatricycloundecan-Derivaten
US 3 919 249 A	1972	Dioxatricyclodecanol, esters thereof, and process for their manufacture
US 3 914 258 A	1972	New oxabicyclononanes
US 3 950 362 A	1972	Oxabicyclooctanes and process for their manufacture
US 3 941 813 A	1972	Dioxatricyclodecanes and process for their manufacture
CH 605 998 A	1974	Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Cephem-3-Mercapto-4-Carbonsäuren
CH 612 422 A5	1974	Verfahren zur Herstellung von verätherten 2-Azetidinyl-3-Hydroxy-Crotonsäure-Derivaten
DE 26 06 196 C2	1975	2(3-Amino-4-Thio-2-Oxoazetidin-1-yl)-3-Z-substituierte-Crotonsäure-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Cephalosporin-Derivaten
CH 619 232 A5	1975	Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Cephem- bzw. 2-Cephem-3-Mercapto-4-Carbonsäuren
US 4 147 864 A	1976	Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compound
CH 646 173 A5	1978	Thia-Azaverbindungen mit beta-Lactamring
EP 0 042 026 B1	1978	3,4-disubstituierte Azetidin-2-Onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Quellen:

^[1] Copyright GdCh

^[2] "Robert B. Woodward - Biography". Nobelprize.org. 10 Jul 2012 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1965/woodward-bio.html [recherchiert am 10.Juli 2012]

^[3] G. Wayne CRAIG: Helvetica Chimica Acta 94, 923-946 (2011)

^[4] Desmond M. S. WHEELER: Chemie in unserer Zeit 18, 109-119 (1984)

^[5] R.B. WOODWARD: J. Am. Chem. Soc. 63, 1123-1126 (1941)

^[6] R.B. WOODWARD: J. Am. Chem. Soc. 64, 76-77 (1942)

^[7] R.B. WOODWARD, W.E. DOERING, J.: J. Am. Chem. Soc. 66, 849 (1944) und 67, 860-874 (1945)

^[8] R.B. WOODWARD [et al.]: J. Am. Chem. Soc., 73, 2403-2404 (1951) und 74, 4223-4251 (1952)

^[9] R.B. WOODWARD [et al.]: J. Am. Chem. Soc., 78, 2023-2025 (1956)

^[10] R.B. WOODWARD [et al]: J. Am. Chem. Soc. 76, 4749-4751 (1954) und Tetrahedron 19, 247-288 (1963)

^[11] R. B. WOODWARD: Pure Appl. Chem. 33, 145-178 (1973)

^[12] R. B. WOODWARD, R. HOFFMANN: J. Am. Chem. Soc. 87, 395-397 (1965); 87, 2511-2513 (1965) sowie 87, 2046, 4388-4389 (1965)

^[13] R. B. WOODWARD [et al.]: J. Am. Chem. Soc. 78, 3087-3114 (1956)

^[14] R. B. WOODWARD [et al.]: J. Am. Chem. Soc. 82, 3800-3802 (1960); R. BONNETT [et. al.]: Tetrahedron 46, 7599-7659 (1990)

^[15] R.B. WOODWARD [et al.]: J. Am. Chem. Soc. 88, 852?853 (1966)

^[16] G.B. KAUFMANN: Chem. Educator 2004, 9, 172-176

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