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Paul Ehrlich (1854 - 1915), Deutschland

Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1908

Porträtbild
Bild: Paul Ehrlich [1]

als Anerkennung für die Arbeiten über die Immunität
(gemeinsam mit Ilja Iljitsch Metschnikow)

Paul Ehrlich wurde am 14. März 1854 als Sohn von Ismar und Rosa Weigert in Strehlen bei Breslau, Schlesien, geboren. Seine Eltern betrieben dort eine Gastwirtschaft mit Likörbrennerei und Lotterieannahmestelle. Der Neffe seiner Mutter war der Bakteriologe und spätere Professor in Frankfurt, Karl Weigert [2-4].

Paul Ehrlich gilt als Gründer der Immunologie und der Chemotherapie. Er begann das Studium der Naturwissenschaften und Medizin an der Universität in Breslau 1872, studierte auch in Straßburg und Freiburg im Breisgau und promovierte schließlich 1878 in Leipzig in der Medizin mit dem Thema "Beiträge zur Theorie der histologischen Färbung". Dabei entdeckte er die sogenannten Mastzellen, eine bis dahin neue Art von Leukozyten und legte damit die Grundlagen für seine weitere Karriere[5].
1887 habilitierte er sich an der Universität Berlin mit einer Arbeit über diagnostische Verfahren zum selektiven Färben von Blutzellen und entdeckte dabei die relative Fähigkeit von Gewebe, Sauerstoff aufnehmen zu können[6].

Weiterführende Arbeiten mit Robert Koch (Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1905) und Emil von Behring (Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1901) unter anderem auf dem Gebiet der Erforschung der Wirkung des Diphtherie-Antitoxins und der Gewinnung von Diphterieserum mündeten schließlich in der "Ehrlichschen Seitenkettentheorie" als erstes umfassende Konzept der Immunologie. Danach entsteht die spezifische Immunabwehr dadurch, dass Fremdstoffe oder Krankheitserreger bzw. deren Toxine (Giftstoffe) nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an Rezeptoren ("Seitenketten") spezifischer Zellen binden, die anschließend als "Antikörper" in die Blutbahn abgesondert werden[5, 7].

Für diese Arbeiten wurde Ehrlich 1908 zusammen mit Ilja Iljitsch Metschnikow der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.

Entdeckung von Arsphenamin (Salvarsan) und weiterer Chemotherapeutika

Ehrlich hatte schon in früheren Arbeiten erkannt, dass Farbstoffe zum spezifischen Färben von Bakterien geeignet sind und dass ganz allgemein Stoffe selektiv in Mikroorganismen aufgenommen werden können, die im Idealfall für diese Organismen toxisch und für den menschlichen Körper hingegen unschädlich sind [5-8].
Insbesondere veranlasste ihn die hohe Affinität des Farbstoffs Methylenblau zu lebenden Nervenzellen, diese chemische Verbindung auch als Mittel gegen Neuropathien einzusetzen[5]. Aufgrund der bakteriziden Wirkung des Benzidinfarbstoffs Benzopurpurin auf Trypanosomen (Erreger der Schlafkrankheit) variierte er das chemische Grundgerüst ohne die pharmakologisch wirksamen Azogruppen im Benzopurpurin zu ändern und konzentrierte sich zusammen mit dem Chemiker Alfred Bertheim auf die Herstellung vieler Organoarsenverbindungen [5], was auch in vielen Patentdokumenten zum Ausdruck kam.

FormelBild vergrößert anzeigenFigur 1: Salvarsan-Struktur nach Ehrlich [9]

In Zusammenarbeit mit Robert Koch erforschte er den Einsatz der Arsenverbindung Atoxyl als Chemotherapeutikum und ermittelte 1907 mit seinem Mitarbeiter, dem Chemiker Alfred Bertheim, die richtige Strukturformel für Atoxyl C6H4(NH2)AsO3H2 (pdf- Datei US 907 016 A )[5].

Auf der Suche nach Verbindungen mit einer für den Menschen geringeren Toxizität gelang Ehrlich und Bertheim im gleichen Jahr die Synthese von acetyliertem Atoxyl (Arsacetin), das auch gegen Syphilis wirksam war (pdf- Datei US 907 016 A ) sowie des weniger toxischen Arsenophenylglycins mit dreiwertigem Arsen HOOC-CH2-NH-C6H4-As = AsC6H4-NH-CH2-COOH (pdf- Datei US 888 321 A ). Auf Grund mehrerer Nebenwirkungen und geringer Stabilität kam diese Verbindung jedoch nicht in den Handel. Nach der Synthese vieler weiterer Organoarsen-Verbindungen brachte die von Ehrlich und Bertheim synthetisch hergestellte Substanz 606 den Durchbruch. Dieses Präparat wurde durch Reduktion von 3-Nitro-4-Hydroxyphenylarsonsäure mit Natriumdithionit erhalten (pdf- Datei US 986 148 A ). Nachdem der japanische Gastwissenschaftler Sahachiro Hata als damaliger Mitarbeiter Ehrlichs die Verbindung 606 als effizienten Wirkstoff gegen Syphilis identifizierte, wurde dieser Wirkstoff später von den Farbwerken Hoechst in Frankfurt am Main patentiert (pdf- Datei DE 224 953 A ), 1910 in einer größeren Charge hergestellt und als erste chemotherapeutische Substanz unter dem Markennamen Salvarsan vermarktet[5, 10].

FormelBild vergrößert anzeigenFigur 2: Struktur von Salvarsan nach Lloyd [9]

Die von Ehrlich angenommene Struktur von Salvarsan ist monomer und in Figur 1 abgebildet.

Später wurde durch massenspektroskopische Untersuchungen gezeigt, dass Salvarsan als zyklisches Trimer (Figur 2, A) und Pentamer (Figur 2, B) vorliegt[9].

Lokale Nebenwirkungen bei der intramuskulären und subkutanen Verabreichung von Salvarsan führten 1912 ausgehend von Arsphenamin zur Entwicklung leichter applizierbarer und besser verträglichen Arsenobenzolen wie beispielsweise Neosalvarsan ("Präparat 914")[5, 10], die ebenfalls patentiert wurden (pdf- Datei US 1 078 135 A und pdf- Datei US 1 091 881 A ).
Neben zahlreichen Organoarsen- und Organoarsenostibinoverbindungen (pdf- Datei US 1 108 154 A ) entwickelte und patentierte Ehrlich auch acridinbasierte Chemotherapheutika (pdf- Datei US 1 005 176 A ).

Patentdokumente zu Paul Ehrlich
PublikationsnummerJahrTitel
pdf-Datei US 888 321 A   1907  Arsenoarylglycin 
pdf-Datei US 907 016 A   1907  Acyl derivative of para-aminophenylarsinic acid 
pdf-Datei US 907 978 A   1908  Hydroxyarylarsenoxid 
pdf-Datei US 909 380 A   1908  Arsenophenol 
pdf-Datei US 937 929 A   1908  Derivative of aminoarylarsinic acid 
pdf-Datei DE 224 953 A   1909  Verfahren zur Darstellung der Oxyarylarsinsäuren 
pdf-Datei US 963 126 A   1909  Arsenoarylglycollic acids 
pdf-Datei US 986 148 A   1910  Derivative of oxyarylarsinic acids and process of making same 
pdf-Datei US 1 002 243 A   1910  Aminooxyarylarsenoxids and process of making same 
pdf-Datei US 1 005 176 A   1911  3.6-diaminoacridinium and its salts 
pdf-Datei US 1 017 657 A   1911  Arsenobenzene derivatives and process of making same 
pdf-Datei US 1 028 101 A   1911  Arseno compound 
pdf-Datei US 1 116 398 A   1911  Dihydrochlorid of diaminodioxyarseno-benzene 
pdf-Datei US 1 059 983 A   1912  Alkali compounds of dioxydiaminoarsenoenzene 
pdf-Datei US 1 077 462 A   1912  Derivatives of acidylaminooxyarsenobenzene and process of making same 
pdf-Datei US 1 078 135 A   1912  Preparation from alkali salts of the 3.3'-diamino-4.4'-dioxyarsenobenzene and process of making same 
pdf-Datei US 1 081 592 A   1912  Medicinal preparation 
pdf-Datei US 1 081 897 A   1912  Medicinal preparation 
pdf-Datei US 1 087 157 A   1913  Colored compounds of the seleno-azin series and process of making same 
pdf-Datei US 1 091 881 A   1913  Arseno-metal preparations and process of making same 
pdf-Datei US 1 100 720 A   1913  Polyarseno compounds and and process of making same 
pdf-Datei US 1 108 154 A   1913  Arsenostibino compounds and process of making same 
pdf-Datei US 1 117 352 A   1914  Alkalimetal salts of 3.3'-diamino-4.4'-dioxyarsenobenzene combined with copper and process of making same 
pdf-Datei US 1 120 700 A   1914  Arseno-azo compounds and process of making same 
pdf-Datei US 1 127 603 A   1914  Alkali salts of the 3.3'-diamino-4.4' with silver and process of making same 

Quellen:

[1] http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Paul_Ehrlich.png&filetimestamp=20101205234004 [recherchiert am 11.06.2012]

[2] http://www.paul-ehrlich-stiftung.de/Dok/Doks_2012/Paul_Ehrlich_Bro_2012_dt.pdf [recherchiert am 03.07.2012]

[3] STERN, F. In: Angew. Chem. Int. Ed. 43, 2004, S. 4254-4261

[4] MLA style: "Paul Ehrlich - Biography". Nobelprize.org. 3.07.2012 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich.html [recherchiert am 03.07.2012]

[5] FRIEDRICH, C.: Von der Immunologie bis zu Salvarsan. In: Pharm. Ztg. 149, 2004, S. 16-22

[6] EHRLICH, P.: Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: eine farbenanalytische Studie. Habilitationsschrift, Universität Berlin 1885. Berlin: August Hirschwald, 1885

[7] EHRLICH, P.: Die Wertbemessung des Diphterieheilserums und deren theoretische Grundlagen. Klinisches Jahrbuch 6, 1897, S. 299-326

[8] HELMSTÄDTER, A.: Pharm. Ztg. 155, 2010, S. 14-21

[9] LLOYD, N.C. et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2005, S. 941-944

[10] SÖRGEL, F.; LANDERSDORFER, C.; HOLZGRABE, U.: Chemotherapie-Journal 13(4), 2004, S. 157-165

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